奥希替尼是肺癌治疗的利器，其耐药机制复杂，针对不同类型的耐药机制可以有不同的耐药处理方案。
奥希替尼耐药机制。doi:10.1016/j.lungcan.2020.07.014.
1、C797S突变
奥希替尼通过797密码子上半胱氨酸共价结合EGFR，从而降低T790M突变增加的EGFR与ATP的亲和力。797密码子上的半胱氨酸如果突变为丝氨酸，就会抑制奥希替尼结合EGFR，进而抑制TKI活性。
当C797S出现反式突变时，尽管细胞对奥希替尼耐药，但细胞对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI依然敏感，因此可以采用一、三代TKI序贯疗法，如奥希替尼＋易瑞沙或特罗凯序贯治疗。
2、T790M突变消减
奥希替尼耐药患者中的T790M突变量比奥希替尼使用前减少，部分甚至会完全消失。T790M消减会导致奥希替尼耐药的发生，但吉非替尼、阿法替尼依然敏感。对这部分患者，可继续使用第一代EGFR-TKI来克服奥希替尼耐药。
3、EGFR扩增
部分肺癌患者在奥希替尼治疗后会出现EGFR扩增，甚至高达4~5倍的扩增量。这时可以尝试使用阿法替尼联合西妥昔单抗治疗。
4、EGFR其他突变
L7I8Q突变也会影响奥希替尼与EGFR不可逆结合，有L718Q突变且T790M突变消失的细胞对吉非替尼、阿法替尼等喹唑啉类TKI敏感。
G796D、G796S也是导致奥希替尼耐药的突变类型。研究表明G796D、G796S侧链可与奥希替尼产生碰撞，导致空间和能量的排斥，抑制奥希替尼和EGFR共价结合。除此之外， L792突变也会干扰奥希替尼与EGFR结合而导致耐药。
对这些少见的EGFR突变，可采用新型EGFR-TKI克服耐药。联合西妥昔单抗可以抑制EGFR二聚体形成，对克服耐药也有帮助。
5、HER2扩增
HER2受体可以活化形成二聚体，影响活化的EGFR下游通路，控制细胞的生长转移。HER2扩增会导致奥希替尼耐药发生。
在HER2扩增患者中，T-DM1在以HER2为主要分子改变的肺癌患者中显示出治疗效果。阿法替尼也在一名患有HER2外显子跳跃突变的患者中显示出活性。在治疗中，奥希替尼联合HER2抑制剂能够有效克服HER2突变或过表达患者的耐药。
6、HER3介导的耐药性
以新型HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402靶向HER3可能可以克服耐药，该研究在晚期EGFR阳性非小细胞肺癌患者中进行，他们在第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展或奥希替尼治疗后进展。在ASCO 2019上公布的初步结果显示其可作为潜在的治疗药物。
二线奥希替尼耐药的机制。doi:10.1016/j.lungcan.2020.07.014.
7、MET扩增
奥希替尼治疗后可能会出现MET扩增的现象。MET抑制剂可以延迟奥希替尼耐药，EGFR抑制剂联合MET抑制剂可以克服EGFR-TKI获得性耐药问题，并延长患者寿命。
除了小分子外，药物-抗体偶联物和双特异性抗体也可能具有耐药治疗价值。JNJ-372是一种EGFR-cMET双特异性抗体，目前在EGFR阳性患者中进行研究，结果显示JNJ-372具有潜在的治疗价值。
另一个非随机的II期研究药物ABBV-399是一种抗体药物偶联物，该药物在MET扩增患者中的应用正在研究中。
8、RAS-MAPK活化
RAS基因突变引起肿瘤细胞不可控的生长繁殖。80%的K-RAS突变发生在12密码子，曾有报道奥希替尼耐药患者再活检出现了KRAS G12S突变。
BRAF是EGFR/RAS/RAF信号通路的组成部分，BRAF突变会促进肿瘤细胞增殖，从而导致耐药。HER2抑制剂拉达非尼联合MEK抑制剂可有效延长这些患者的生存时间。
另外，MEK抑制剂司美替尼或曲美替尼联合新型EGFR-TKI被证实可以克服或延缓奥希替尼耐药。对有RAS-MAPK活化的患者，EGFR-TKI联合MEK抑制剂是目前可靠的方法。
9、PTEN缺失
使用奥希替尼后出现PTEN缺失，可能是导致后期奥希替尼耐药的原因。PTEN是抑癌基因，负向调节PI3K/Akt/mTOR通路，对EGFR突变患者来说，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路是一种有效的手段。
10、PIK3CA活化突变
PIK3CA影响PI3K/Akt/mTOR信号通路，PIK3CA和EGFR共同突变的患者生存期较短，提示PIK3CA和EGFR对下游信号通路有协同活化作用，有PIK3CA突变的患者预后较差。新型PI3K抑制剂益康唑或许可以单独或联合应用于肺癌患者的治疗。
11、BIM基因突变
在EGFR-TKI耐药细胞中，使用MEK抑制剂可增加BIM表达，恢复TKI敏感性。奥希替尼耐药的细胞株使用MEK抑制剂联合奥希替尼后，BIM水平上调且Mcl-1水平下调。因此奥希替尼联合MEK抑制剂可以应用于奥希替尼耐药的治疗。
12、FGF和JAK通路活化
FGF结合FGFR1-4，使受体二聚化，启动下游信号传导。EGFR-TKI联合FGFR抑制剂是对抗FGF-FGFR通路可行的方法，如奥希替尼联合德立替尼。
JAK-STAT通路突变促进细胞的增殖，激活JAK-STAT通路会导致奥希替尼耐药。JAK突变对JAK抑制剂和PDL-1抑制剂均敏感，JAK抑制剂鲁索替尼联合EGFR-TKI或抗PD-1免疫治疗可以减少EGFR耐药细胞的生长。
13、小细胞肺癌转化
曾报道，奥希替尼耐药患者活检肿瘤组织变为小细胞肺癌，且有CD56阳性。1例肺癌患者使用奥希替尼后出现神经内分泌形态学变化和CD56、嗜铬粒蛋白和突触泡蛋白的表达，而这些在奥希替尼治疗前并没有出现。此时可以选择阿特珠单抗联合EP方案治疗。
14、上皮细胞-间充质转化
上皮细胞-间充质转化可作为第三代EGFR-TKI耐药机制。钙黏着蛋白E的缺失可以激活EGFR-MEK/ERK/ZEB1/MMP2，从而促进肺癌细胞的侵袭。EGFR-TKI联合相关分子靶向抑制剂可以对抗上皮细胞-间充质转化引起的获得性耐药。
15、VEGF抑制剂与EGFR-TKI的组合
实验表明VEGF和EGFR受体阻断剂的组合可抑制肿瘤生长。最近一项评估厄洛替尼联合雷莫芦单抗的实验提示，与厄洛替尼单药治疗相比，联合治疗的PFS显著延长。
一项奥希替尼联合雷莫芦单抗的随机II期试验和一项评估奥希替尼联合贝伐单抗疗效的III期试验正在进行中。然而，目前尚未在奥希替尼耐药的情况下严格研究VEGF抑制剂的效果。相关结果有待进一步证实。
16、免疫治疗在奥希替尼耐药中的应用
免疫检查点抑制剂在EGFR突变的患者中的总体ORR较低。但EGFR外显子21突变的患者比外显子19缺失的患者受益更多。在对124名EGFR突变阳性患者进行的一项亚组分析中，将阿特珠单抗单独用于化疗中并无获益，但与贝伐单抗联合使用可改善PFS。
另一项评估奥希替尼联合PD-L1抑制剂得瓦鲁单抗的临床试验因严重不良事件而提前终止，说明联用检查点抑制剂和EGFR-TKI时需要谨慎。
参考文献
1、Hannah L Tumbrink, et al. The nexttier of EGFR resistance mutations in lung cancer. Oncogene. 2021;40(1):1-11.doi: 10.1038/s41388-020-01510-w.
2、Sabine Schmid, etal. Mechanisms of osimertinib resistance and emerging treatment options.Lung Cancer. 2020; 147:123-129. doi: 10.1016/j.lungcan.2020.07.014.
